卡宾化学重大进展——通过芳基及烷基醛制备卡宾

在有机合成中，卡宾是一种及其重要的反应性中间体。它在多种反应例如插入反应、三元环的合成反应中都有着十分重要的应用。然而，为了获得这种多功能的活性中间体，需要合成具有相应结构特点的高能重氮烷烃前体。由于这些前体化合物具有强大的释放氮气的熵和焓驱动力，因此必须采取严格的预防措施来防止爆炸性的、不受控制的连锁反应。目前解决这一潜在安全问题的策略包括流动化学和原位重氮化。羰基和芳烃稳定基团也经常使用，但它们影响卡宾极性和选择性。羰基是理想的卡宾前体，因为它在商业和合成方面都非常容易获得。

在这一工作中，来自美国俄亥俄州立大学的David A. Nagib团队验证了常见的芳基或烷基醛很容易通过稳定的α-酰氧基卤化物中间体转化为电子多样化的卡宾以促进超过10个反应类别。该工作以题为“Carbene reactivity from alkyl and aryl aldehydes”发表在《Science》上。据作者介绍：使用该团队开发的工艺，一种目前需要10 - 12个步骤（通过爆炸性中间体）制造的化学试剂可以在4到5步内完成，从而减少近75% 的制造时间。论文的第一作者为博士后Zhang Luming，本科毕业于四川师范大学（2013）；硕士毕业于上海有机所（2016），师从杨军、洪然；博士毕业于海德堡大学（2020），师从Stephen Hashmi。

【反应概况】

在作者的设计中，羰基化合物可以与新戊酰氯（PivCl）产生加合物，以阻止自由基途径并允许化学选择性地形成α-酰氧基Zn卡宾前体B，重要的是，通过在没有强酸的情况下获得这个关键中间体，我们提出贱金属催化剂控制的α-酰氧基消除可以形成反应性金属卡宾C。此外，这些卡宾前体易于制备，并且在冷藏环境中可以保存数月，而且可以大规模安全处理和制备。作者发现，亲电性较低的羰基化合物最好与亲电性更强的酰卤（Cl < Br < I）配对以提供反应性强的卡宾前体。

图1. 反应概述

【反应可行性】

作者首先通过使苯甲醛通过卡宾途径的二聚化来检验以上假设的正确性。这是一个需要 (i) PivCl添加、(ii) Zn插入、(iii) 和金属催化的三阶段的过程。该过程可以在一锅中连续完成，也可以通过PivCl加合物1的预分离来完成。通过实验筛选发现，几种贱金属例如CuCl、CoCl 2能够有效催化醛二聚成二苯乙烯4，并观察到较高的催化剂立体控制，其中使用CuCl时产生化合物4的E/Z比例为3:1，产率为76%，使用CoCl2时产物E/Z比例最高，可达18:1，产物烯烃的产率可高达90%。此外，除了作为卡宾反应性概念的证明之外，这些实验还证明了电子多样化的取代基在芳基卡宾组分中具有良好的耐受性。

图2. 卡宾二聚化

然后，作者测试了这种条件下产生的卡宾的其他几类反应性，包括标志性卡宾反应：环丙烷化和 X-H 插入。在这几类反应中，作者观察到之前提及的促进卡宾二聚化的催化剂CuCl和CoCl 2在催化这几类反应时效率较低。相反，由 FeCl 2或醋酸铑(II) [Rh 2(OAc) 4] 生成的金属卡宾可以实现除二聚之外的其他卡宾反应模式。例如，苯乙烯与芳基卡宾的环丙烷化反应可被 FeCl 2（21和22，高达95%）有效催化，而CoCl 2则不能。与典型的Simmons-Smith选择性相比，这种Fe催化策略对更多取代的富电子烯烃（例如单萜23）具有特异性。然而，如果添加Me 2S作为助催化剂来获得极性反转的锍叶立德，那么亲电子丙烯酸酯和烯酮现在可以被选择性地苄基化。这种锍介导的策略还通过将这些醛衍生的卡宾与电子多样化的醛和亚胺（27至30）组合提供环氧化物和氮丙啶，无需重氮烷烃，并且以更模块化的方式依赖于醛而不是典型的锍叶立德前体。

除了环丙烷化，金属卡宾最常用的反应性是催化X-H插入。作者发现我们发现一系列烷基胺和芳基胺有效地进行了N-H插入以生成苄胺（31至33）。三类有机磷化合物也可以插入极化程度较低的P-H键，以获取磷酸盐、氧化膦和硫化膦（34至36）。使用FeCl 2 (56%，37) 或更典型的卡宾催化剂Rh 2(OAc) 4 (83%)时，Si-H插入硅烷中可以顺利进行。总体而言，更亲核的H供体（例如，膦、硅烷、硼烷）非常适合这种卡宾反应性，现在已应用于10种反应类别 [二聚化、四个 (2+1)环化、五个X-H插入]。

因为这些烷基卡宾反应以前都不能通过羰基的Zn卡宾体活化来实现，所以作者试图用不稳定的烷基醛测试这种反应性的极限。典型的1,2-H迁移在室温下在这个温和的系统中没有发生。相反，需要加热到60°C来促进催化脱氧（42）。这种背景H迁移的缺乏能够成功实现几类烷基卡宾反应性，包括环丙烷化（43和44）、环氧化和氮丙啶化（45和46）以及s键插入（47到49），所有这些都具有与芳基相似的效率卡宾。作者还进行了卡宾的C-C插入，分别观察到了α-环丁烷的扩环和α-环戊烷的重排（50到53）。最后，作者证实了最简单的卡宾（CH 2）对于两种反应类别的可行性：p键环加成（54到56）和s键插入（57和58）。

图3. 卡宾反应性

总结，在该工作中，作者开发了一种全新的卡宾生成及反应方法。通过不同的催化和反应体系，可以实现卡宾反应的多样化。通过该方法产生的卡宾具有与传统卡宾相媲美的反应性。希望这种基于甲醛的方法能够为传统的重氮甲烷反应提供更安全的替代方案，并补充需要原位生成的现代方法。

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来源：高分子科学前沿

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