上个冰期末期，阿拉斯加和西伯利亚之间、现今被称为白令海峡的地区的连接处被海平面的上升切断了，所以旧大陆和新大陆的人口和疾病环境都是独立发展起来的。与美洲大陆相比，非洲和非裔欧亚大陆的居民与感染病原体的动物的接触更广泛，这种频繁的接触结果通常暴露在致命的传染病中，如天花、麻疹、流感、鼠疫、疟疾、黄热病和伤寒。

在中世纪末期，在商业联系和随后产生的军事联系的推动下，旧大陆那些在过去独立发病的地区逐渐连接起来了，导致许多致命疾病在整个大陆传播开来。相比之下，美洲土著生活的环境中没有发生那么严重的瘟疫，他们以前没有经历过旧大陆所经历过的那些灾难。探索和征服开辟了艾尔弗雷德·克罗斯比所说的“哥伦布大交换”，横跨大西洋的联系导致大量的致命病毒迅速地传入美洲。尽管新大陆以另一种方式传播了梅毒，但欧洲病原体对美洲的损害更加多样化，在许多方面也更具灾难性。

天花和麻疹是欧洲人带来的最具毁灭性的疾病：在旧大陆，它们是长期流行的早期儿童疾病，在美洲，它们以流行病的形式暴发了。尽管大多数水手在孩童时期就得过这些疾病，因而在成年后对其免疫，但偶尔也会有一些活跃病毒的携带者加入横跨大西洋的探险中。流感是第三大杀手，成年人也无法对其产生免疫。这三种是最具传播性的流行病，因为它们是通过飞沫或身体接触传播和感染的。而疟疾、伤寒和鼠疫等其他疾病需要蚊子、虱子和跳蚤作为适当的载体来进行传播。当然，这只是时间的问题。

在哥伦布第一次到达美洲大陆不到一年时，传染病开始在欧洲人在美洲的第一个立足点海地岛肆虐。海地岛的土著人口从原来的可能有数十万人减少到1508年的6万人，1510年的3.3万人，1519年的1.8万人，1542年的不到2000人。多种流行病横扫加勒比地区，并且很快就传播到大陆。1518年的第一次天花大流行，摧毁了这些岛屿。1519年，造成了中美洲的阿兹特克人和玛雅人的大量死亡。它的影响如此之大，以至阿兹特克人中的幸存者后来就是从这次灾难出现开始计算他们的日期。他们意识到这是一个开启了恐怖新时代的重大事件。由于疾病通过接触传播且缺乏救治措施，从未感染过这些病毒的群体遭受了最大限度地打击。

在其不受控制的暴发中，这场疫情为西班牙人征服该地区铺平了道路。正如伯纳迪诺·德·萨哈贡所言，他们占领了阿兹特克的首府特诺奇蒂特兰城：

几年之内，天花于16世纪20代到达印加的安第斯，在那里，天花导致人口大量减少，其中可能包括其统治者哈纳·卡帕克。第二次天花大流行始于1532年，这次是由麻疹引起的，从墨西哥一直延伸到安第斯山脉，同样导致了人口的大量死亡。一种特别严重的流行病（可能是伤寒）在1545—1548年摧残了中美洲中部地区。后来，比如在16世纪50年代晚期和16世纪60年代早期，一些疾病也时不时出现，这似乎是流感暴发。

越来越多的灾难被报道出来，并在1576—1591年的复合性流行病的暴发中达到顶峰。当时暴发的一场大规模疫情使剩余人口数量锐减，先是伤寒，后来又同时出现了天花和麻疹（1585—1591年），这是迄今为止最严重的灾难事件之一。