30年代中期，德意日法西斯在欧洲和亚洲形成两个战争策源地。然而，此时的美国盛行孤立主义。1935年8月，美国国会通过旨在使美国保持中立的皮特曼决议案。该决议案规定：向一切交战国禁运美国的武器装备。法案6个月有效期期满后，罗斯福想趁国会制订新中立法之机，扩大总统在处理外交问题上的权力。但是，国会通过的新中立法不仅重申禁运武器，还禁止给交战国贷款。

国内强大的孤立主义势力，使罗斯福不得不暂时妥协。面对法西斯国家的侵略扩张，孤立主义和中立法无异于对侵略扩张的默许和纵容。为了引导美国及其公众做好反法西斯战争的准备，加强美国防务力量，罗斯福与孤立主义展开了坚决而富有艺术性的斗争。

1937年10月，罗斯福在芝加哥参加新建大桥的落成典礼时发表演说，指出：“当某种传染性疾病开始蔓延的时候，为了保护居民的健康，防止病疫流行，社会许可并且共同对患者实行隔离”；“战争者会蔓延。战争可以席卷远离原来战场的国家和人民。我们决心置身于战争之外，然而我们并不能保证我们不受战争灾难的影响和避免卷入战争的危机”。“隔离演说”遭到猛烈抨击，乃至罗斯福事后不无后怕地说：“你想领个头，但回头一看，身后一个人也没有，这种情况多么可怕啊！”但是，“隔离演说”毕竟向美国公众指出了战争恐怖的存在。

1939年7月，在欧洲局势日趋紧张的情况下，罗斯福要求国会采取行动，修改中立法。他在白宫约见两党参院领袖，国务卿赫尔也参加了会见。赫尔说，根据国务院所得情报，夏季末欧洲将爆发战争。但孤立派领袖共和党参议员波拉称，这不可能。赫尔请他到办公室看看这方面的情报。波拉说，我获取的情报比国务院可靠。据说，赫尔当时气得几乎落泪，而罗斯福只是哈哈一笑结束会见。

1939年9月，德波战争爆发。罗斯福不得不发表正式中立声明并实施中立法。但同时，罗斯福积极推动国会制定新的中立法，他告诉国会，援助英国就是帮助自己。9月21日，国会召开特别会议，经过国会内外的激烈辩论，通过了中立法修正案，取消禁运条款，实行现购自运原则（现金购买，运输自理）。罗斯福随即签署了该修正案。

1940年5月，英法联军在德军的“闪击战”面前溃不成军。罗斯福要求国会追加国防拨款，加强战备。为了获得共和党人的支持，罗斯福任命共和党头面人物亨利·史汀生为陆军部长，弗兰克·诺克斯为海军部长。

1940年总统竞选初期，罗斯福的全部精力集中在扩军备战方面，在罗斯福的影响下，国会批准了陆海军的扩充计划。9月2日，罗斯福与英国签署协定，将50艘驱逐舰转让给英国，英国则将纽芬兰、百慕大和加勒比海地区英国领土上的部分海空军基地租借给美国99年。此项协定意味着正式中立的结束，标志着美国有限参战的开始。然而，共和党总统候选人温德尔·威尔基却大肆发难：“选举罗斯福就意味着把他们的儿子、兄弟和情人送进坟墓。”

罗斯福被迫改变策略，向选民保证他是主张和平的，甚至不惜许下诺言：“说一遍，说两遍，说三遍：你们的孩子不会被送去参加任何外国的战争。”结果，罗斯福打破总统任期不得超过两届的惯例而第3次当选总统。

法西斯标志

1940年12月9日，英国首相丘吉尔致信罗斯福，声称英国国库已经空虚，而军用物资极为短缺，希望美国能给予帮助。12月16日，罗斯福在记者招待会上说：“我觉得没有什么特别的新闻，也许有一点可能算是一条吧！”于是，罗斯福把美国史上最不平凡的新闻之一告诉记者，他说：“假如我的邻居失火，而我家里有一条浇花用的水龙带，要是让邻居拿去接上水龙头，我就可能帮他把火灭掉。我怎么办呢？我总不能在救火之前就对他说，‘朋友，这条管子我花了15元，你得照价付钱。’那么我该怎么办呢？我不要15元，我要他在灭火之后还我水龙带，就是这样。”

接着罗斯福言归正传：“换句话说，如果你借出一定数量的武器，在战后得到归还，如果军火完好如初，没有损坏，你就不吃亏；如果它们损坏了，或者陈旧了，或者干脆丢失了，只要借的人认赔，在我看来，你就没有吃亏。”这一番浅显易懂的话，却使四座皆惊，支持罗斯福的人听后击节赞赏；孤立派则目瞪口呆，满腹狐疑。曾经表示要与孤立主义告别而实际上还紧紧拥抱着孤立主义舍不得松手的范登堡嘟嘟囔囔地说：“出借武器就像出借口香糖一样，你就甭想再收回来！”

参议员惠勒危言耸听地吓唬美国人说，按罗斯福那样做，每四个美国年青人中有一个要送掉性命。气得罗斯福尖刻地说，在我这一代，这是在公务生活中说得最不像话的一句话。当月29日，罗斯福在炉边谈话中称：英国及其舰队横梗在西半球和纳粹侵略之间；英国要求的是作战物质，而不是士兵；我们必须成为民主国家的伟大兵工厂。

1941年1月，罗斯福提请国会“授权并拨给充分的款项，去制造更多的军火和多种军用物资，以供移交现在同侵略国家进行实际战斗的国家”。1941年3月，国会通过的租借法案（总统有权将武器装备租借给与美国安全有关的国家）经总统签署而生效。

租借法案的通过，是美国积极干预反法西斯战争的重要里程碑。从1941年3月起到1945年8月，美国通过实施租借法，共提供租借物资（包括运送这些物资的劳务）约460亿美元，从其他反法西斯同盟国获取的各种战略物资、原料和劳务共约73亿美元。

1941年6月，苏德战争爆发之后，罗斯福谴责德国的侵略，宣布美国将援助苏联。8月，罗斯福和丘吉尔在纽芬兰举行会谈并发表《大西洋宪章》。该宪章宣称美国和英国不追求领土扩张，也不愿违背有关民族意愿的领土变更，尊重各民族选择其政府形式的权利。

1941年12月7日，日本偷袭珍珠港，太平洋战争爆发。德国和意大利对美国宣战；美国则向日本、德国和意大利宣战，正式参加第二次世界大战。

1942年元旦，在罗斯福的倡导下，美、英、苏、中等26个国家的代表在华盛顿签署了《联合国家宣言》，国际反法西斯同盟正式形成。