南京明故宫这么一座富丽堂皇、壮丽崇宏的皇宫建筑，又怎样走向衰败、破落以至毁灭的呢？有不少人认为是毁于清咸丰年间太平天国战火中，这种说法不尽全面。实际上早在明代与清初，南京明故宫就已屡遭破坏，它的衰毁是有一个过程的。

首次灾难降临于明初建文年间。朱元璋死后，他的孙子建文皇帝朱允炆继承皇位，引起朱元璋第四子、燕王朱棣的不满，便以进京诛灭奸臣为名，向南京进兵。经四年战争，于公元1403年攻入南京，结果“都城陷，宫中火起”，烧毁了奉天殿等宫殿，建文帝与后妃也被烧死（一说是逃往南方）。朱棣即皇帝位，年号永乐，是为明成祖。

永乐十九年（公元1421年），明成祖朱棣将都城北迁，南京明故宫渐趋冷落。此后数百年间，风吹雨打，自然损坏也很严重。如明英宗正统十四年（1449年）夏六月天降雷雨，谨身、华盖等殿被雷电击中起火。宪宗成化二十一年（1485年）五月，“南京大风拔太庙树，摧大祀殿及皇城各门兽吻”。

世宗嘉靖元年（1522年）“秋七月，暴风雨，江溢，郊社陵寝宫阙城垣皆坏”。到公元1644年，李自成率农民起义军攻陷北京，崇祯皇帝的弟弟朱由崧逃往南京，建立南明小朝廷时，明故宫已相当破败，以致朱由崧只能在南京“即皇帝位于武英殿”了，因为金銮宝殿已荡然无存。

清军平定江南以后，将明故宫改为八旗兵驻防城，设置将军、都统二衙门于其中，还从太平门至通济门加筑城墙予以隔离，明故宫建筑遭到很大破坏。

公元1684年，康熙皇帝首次南巡，到达江宁（南京），见到残破不堪的“明时故宫”大为感慨，作《过金陵论》一文写道：“道出故宫，荆榛满目，昔者凤阙之巍峨，今则颓垣残壁矣！……顷过其城市，闾阎巷陌未改旧观，而宫阙无一存者，睹此兴怀，能不有吴宫花草、晋代衣冠之叹耶！”可见此时的明故宫已经是“宫阙无一存者”，相当荒凉了。

到了清咸丰、同治年间，由于太平军与清军的作战运动，明故宫又经受了一次较大的破坏，除了地下埋藏的石构件基础外，“楼台金粉已沉销……月落宫垣春寂寂”，只剩下一片残垣碎瓦、蛇鼠出没的废墟。

1911年，英国人法雷斯还从明故宫遗址中拆走七块石刻和三对石狮，运往下关扬子饭店进行装饰。到了1929年为了迎接孙中山先生灵柩安葬中山陵，新建了中山东路和逸仙桥，明故宫遗址被中分为南北两部分，仅存午朝门与地下柱础等少量遗迹了。